In einem fensterlosen, dunklen Raum kommen zwei Männer zu sich: der Arzt Dr. Lawrence Gordon (Cary Elwes) und der Paparazzo Adam Faulkner (Leigh Whannell). Sie sind an zwei einander gegenüberliegenden Wänden mit den Füßen an massive Heizungsrohre gekettet und können sich nicht erinnern, wie sie hergebracht wurden. Als Gordon einen Lichtschalter findet und drückt, stellen die beiden Gefangenen fest, dass zwischen ihnen – für sie beide aufgrund der kurzen Ketten unerreichbar – ein Toter (Tobin Bell) in einer Blutlache liegt. Er hat einen Revolver in der einen und ein Diktiergerät in der anderen Hand und scheint sich selbst in den Kopf geschossen zu haben.

Während Faulkner in Panik gerät, bleibt Gordon kühl und versucht, die Situation zu analysieren, aber zunächst kann er sie nicht einordnen.

Beide Männer finden je eine Kassette für das Diktiergerät, das Gordon mit einem Stück Seil in die Reichweite seiner Hände zieht. Die Aufnahmen enthalten Anweisungen eines Unbekannten, der ihnen erklärt, es sei Gordons Aufgabe, Faulkner zu töten. Sollte ihm das nicht bis 6 Uhr gelingen, müssten Gordons Ehefrau Alison (Monica Potter) und seine Tochter Diana sterben und die beiden Gefangenen würden im Keller verrotten.

Im Spülkasten einer Toilette findet Gordon zwei Sägen. Eine davon schubst er zu Faulkner hinüber. Verzweifelt fangen die beiden an, die Ketten zu bearbeiten, bis sie feststellen, dass sie keinen Stahl zersägen, sondern allenfalls ihre Füße abtrennen können.

Bald glaubt Gordon zu wissen, wer hinter der Teufelei steckt: Er hat von einem sadistischen Serienmörder gehört, der seine Opfer nicht einfach erschießt, ersticht oder erschlägt, sondern sich perverse „Spiele“ ausdenkt. In den Medien heißt er „Jigsaw“.

Beispielsweise brachte er einen Mann namens Paul (Mike Butters) in seine Gewalt, der versucht hatte, sich mit einer Rasierklinge die Pulsadern zu öffnen. Nur mit einer Unterhose bekleidet, fand Paul sich in einem mit Stacheldrahtrollen ausgelegten Raum wieder und erfuhr, dass sich die einzige Luke automatisch in zwei Stunden für immer schließen werde. Paul musste durch den Stacheldraht, doch bevor er die Öffnung erreichte, verblutete er an zahlreichen Schnittverletzungen.

Mark (Paul Gutrecht) erwachte in einem anderen Raum und erhielt die Nachricht, sein Körper sei mit einem tödlichen Gift und einer feuergefährlichen Flüssigkeit getränkt worden. Ein Schlüssel für die Tür und ein Gegengift finde er in dem verschlossenen Tresor, der sich mit einer der an die Wände geschriebenen Ziffernkombinationen öffnen lasse. Da als einzige Lichtquelle eine Kerze zur Verfügung stand, blieb Mark nichts anderes übrig, als damit die Codes zu lesen, doch als er die Flamme zu nah an seinen Körper hielt, verbrannte er.

Als die heroinsüchtige Amanda Young (Shawnee Smith) aus einer Betäubung erwachte, befand sich ihr Kopf in einer Art Helm. Durch eine Videobotschaft erfuhr sie, dass ihr der Mechanismus nach Ablauf eines Countdowns das Gesicht zerfetzen werde, wenn es ihr nicht gelänge, den Helm aufzusperren und rechtzeitig abzunehmen. Der Schlüssel befinde sich im Magen eines unter Drogeneinfluss fast bewusstlosen und hilflos am Boden liegenden Unbekannten. Verzweifelt griff Amanda zu einem Küchenmesser, das sie neben dem Mann fand, erstach ihn und holte sich den Schlüssel, mit dem sie sich von dem Helm befreien konnte. Als bisher einziges Opfer des Serienmörders kam Amanda mit dem Leben davon – und der Schock heilte sie von der Sucht.

Die Detectives David Tapp (Danny Glover) und Steven Sing (Ken Leung) leiten die Ermittlungen gegen Jigsaw. Vor fünf Monaten verdächtigten sie Gordon als Mörder und nahmen ihn zu einem Verhör mit aufs Revier, aber sie konnten ihm nichts nachweisen.

Ohne etwas von der neuen Tat des Serienmörders zu ahnen, kommen ihm Tapp und Sing auf die Spur und überraschen ihn in einer aufgegebenen Puppenfabrik, in der er einen Mann auf einen Stuhl gefesselt und dessen Kopf zwischen zwei Bohrern eingeklemmt hat. Jigsaw setzt den Mechanismus in Gang. Während Sing versucht, das Opfer zu retten, wird Tapp von dem Mörder durch einen Stich in den Hals schwer verletzt. Als Sing dem flüchtenden Täter nachrennt, gerät er in eine tödliche Falle.

Inzwischen kämpfen Gordon und Faulkner im ständigen Wechsel von Argwohn und Zusammenarbeit darum, sich aus ihrer Lage zu befreien. Schließlich findet Gordon eine Schachtel, die einen Zettel, ein Handy und zwei Zigaretten enthält. Auf dem Zettel steht, dass das Blut der Leiche in der Mitte des Raumes ein starkes Gift enthält. Gordon spricht sich kurz mit Faulkner ab, taucht eine der Zigaretten in das Blut, wirft Faulkner eine Zigarette zu, und der tut so, als stürbe er. Doch als der vermeintlich Tote durch die Kette einen heftigen Stromschlag bekommt, brüllt er vor Schmerzen.

Das Handy klingelt. Alison Gordon, die sich zusammen mit ihrer Tochter Diana in der Hand eines Unbekannten befindet, warnt ihren Mann vor Faulkner. Dieser habe ihn heimlich observiert und Fotos gemacht, die beweisen, dass er in der Nacht zuvor nicht im Krankenhaus, sondern mit einer anderen Frau in einem Hotel war. Zur Rede gestellt, gibt Faulkner zu, von einem Unbekannten mit Namen Bob beauftragt worden zu sein. Faulkners Beschreibung passt auf den inzwischen vom Dienst suspendierten Detective Tapp, der inzwischen auf eigene Faust weiter ermittelt.

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Bei dem Bewacher von Alison und Diana handelt es sich um den Pfleger Zep Hindle (Michael Emerson), der im selben Krankenhaus wie Gordon arbeitet. Er zwingt Alison um punkt 6 Uhr, ihren Mann erneut anzurufen und ihm mitzuteilen, dass er versagt habe. Es gelingt ihr jedoch, dem Verbrecher die Pistole zu entreißen. Gordon hört die Geräusche des Kampfes übers Handy, und Tapp, der vor Gordons Haus auf der Lauer liegt, sieht durch ein Fenster, was darin vor sich geht. Weil Gordon um das Leben seiner Frau und seiner Tochter fürchtet, verliert er die Selbstbeherrschung und sägt sich den Fuß ab, um von der Kette loszukommen. Mit der Waffe aus der Hand des Toten schießt er auf Faulkner und trifft ihn in die Schulter. Zur gleichen Zeit wird Tapp von Hindle niedergeschlagen, aber der Detective rafft sich wieder auf und verfolgt den Verbrecher. Der eilt zu dem Keller, in dem sich Gordon und Faulkner befinden. Dort lockt Hindle den Polizisten in einen Hinterhalt und erschießt ihn. Dann richtet er die Waffe auf Gordon. Er kommt allerdings nicht mehr dazu, abzudrücken, denn Faulkner erschlägt ihn.

Trotz seiner lebensgefährlichen Verletzung kriecht Gordon aus dem Raum, um Hilfe für sich und Faulkner zu holen.

Faulkner sucht den Schlüssel für seine Kette bei Hindles Leiche und findet stattdessen auf einem Recorder eine Nachricht, aus der hervorgeht, dass Hindle selbst zu den Opfern des Serienmörders gehörte: Jigsaw hatte ihn vergiftet, und um an das Gegengift zu gelangen, musste Hindle tun, was dieser ihm sagte.

Da erhebt sich plötzlich der vermeintlich Tote in der Mitte des Raumes. Es ist Jigsaw! „Die meisten Menschen sind so undankbar dafür, dass sie noch leben“, klagt er. „Aber Sie nicht, jetzt nicht mehr! Das Spiel ist aus.“ Dann verlässt er den Raum, verschließt die Tür und lässt Faulkner angekettet zurück.