Nach achtzehn Jahren kommt Elwood aus dem Gefängnis. Erst jetzt erfährt er, dass sein Bruder Jack in der Haft verstorben ist. In dem Waisenhaus, in dem Jack und er aufwuchsen, erkundigt er sich nach den Mitgliedern der früheren Band „The Blues Brothers“. Schwester Mary Stigmata (Kathleen Freeman) überredet Elwood, sich um den zehnjährigen Waisenknaben Buster (J. Evan Bonifant) zu kümmern. Mit ihm zusammen sucht Elwood nach den Musikern. Als erstes schließt sich ihnen der Barkeeper Mighty Mack McTeer (John Goodman) an. Sie beabsichtigen, an einem Wettbewerb verschiedener Bands in Louisianna teilzunehmen. Allerdings gibt es da noch ein paar Schwierigkeiten: Sowohl die Polizei als auch die Russenmafia sind hinter ihnen her …

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