Seth Gecko (George Clooney) und sein jüngerer Bruder Richard (Quentin Tarantino) raubten eine Bank aus, erschossen dabei ein halbes Dutzend Polizeibeamte und sind jetzt mit der Bankangestellten Gloria Hill als Geisel auf der Flucht. In einem Spirituosenladen („World of Liquor“) mitten in der Wüste verstecken sie sich in einem Nebenraum, als Texasranger Earl McGraw (Michael Parks) hereinkommt. Richie erschießt ihn von hinten, weil er glaubt, der Ladenbesitzer habe ihn durch Zeichen gewarnt. Der holt seinen Revolver aus dem Tresor, schießt auf die beiden Gangster und durchlöchert Richies Hand. Das hätte er nicht tun sollen! Seth und Richie liefern ihm ein Feuergefecht und setzen sein Geschäft in Brand. Auf dem Weg zum Auto – während hinter ihnen der Laden explodiert – ermahnt Seth seinen Bruder, es sei wichtig, nicht aufzufallen und kein Aufsehen zu erregen.

Sie steigen in einem Motel ab und holen die Geisel aus dem Kofferraum. Während Seth sich draußen umsieht, erschießt Richie die Frau. Seth kann es nicht fassen, dass sein Bruder immer wieder durchdreht.

Der Prediger Jacob Fuller (Harvey Keitel), der nach dem grausamen Unfalltod seiner Frau den Glauben verloren hat, ist in einem Wohnmobil mit seiner Tochter Kate (Juliette Lewis) und seinem chinesisch aussehenden Sohn Scott nach Mexiko unterwegs und will im selben Motel wie die Gecko-Brüder übernachten.

Seth kommt beim Anblick des Wohnmobils eine Idee: Er zwingt Fuller, ihn und seinen Bruder in seinem Camper über die Grenze zu schmuggeln. Während der Grenzkontrolle verstecken sich Seth und Richie mit Kate in der Toilette, und Jacob behauptet zunächst, nur mit seinem neben ihm sitzenden Sohn unterwegs in die Ferien zu sein. Ausgerechnet in diesem Augenblick gerät Richie durch eine unbedachte Bemerkung Seths wieder einmal außer sich und er beginnt in der Toilette des Wohnmobils einen Streit. Seth schlägt ihn nieder. Der Grenzbeamte (Cheech Marin) hört ein verdächtiges Geräusch, steigt in den Wagen und reißt die Toilettentür auf: Als er Kate auf dem WC sitzen sieht, gibt er sich zufrieden und lässt Fuller weiterfahren.

Seth gratuliert allen zu dem Erfolg, auch seinem Bruder, der aus seiner Ohnmacht erwacht und sich an nichts erinnern kann. Jetzt braucht Jacob die Gangster nur noch bei der Spelunke „Titty Twisters“ abzusetzen, wo sie am nächsten Morgen mit einem Mexikaner namens Carlo verabredet sind.

Auf dem Parkplatz lädt Seth die Fullers zu einem Drink ein. Den Türsteher, der sich ihm in den Weg stellt, schlägt er nieder. Richie tritt den zu Boden gegangenen Mann auch noch mit den Füßen. An der Theke wird Seth nicht bedient, die Bar sei nur für Biker und Trucker, heißt es. Da springt Jacob Fuller ein und zeigt den für sein Wohnmobil erforderlichen Führerschein, mit dem er auch Trucks fahren darf.

Endlich sitzen die fünf inmitten einer sauf- und rauflustigen Gesellschaft am Tisch; Seth füllt die Gläser, und sie schauen den halbnackten Tänzerinnen zu. Da ist vor allem Santanico (Salma Hayek), um deren schönen Körper sich ein Python windet.

Plötzlich verwandelt Santanico sich in ein Ungeheuer und zerfleischt Richies Hals. Ein Inferno beginnt, denn Santanico ist nicht der einzige Vampir in „Titty Twisters“. Mühsam erwehren sich Seth, Jacob, Kate und Scott der Angreifer. Sie hören Fledermäuse flattern. Seth muss seinem als Vampir wieder auferstandenen Bruder einen Pflock durch die Brust rammen, um nicht von ihm getötet zu werden. Jacob wird in den Arm gebissen und lässt sich von seinen Kindern schwören, dass sie ihn umbringen, sobald er sich in einen Vampir verwandelt. Er kämpft noch einige Zeit mit; dann dreht er sich plötzlich mit verzerrtem Gesicht um und fällt seinen Sohn an.

Als die ersten Sonnenstrahlen durch Ritzen hereindringen, lässt der Kampf nach, denn die Vampire lösen sich röchelnd auf, sobald sie vom Tageslicht getroffen werden. Endlich reißt Carlos die Tür auf und wundert sich über das Chaos, das nur Seth und Kate überlebt haben.