Francesco Bernardi wurde um 1690 in Siena geboren. Nach seinem Geburtsort nannte er sich später auf der Bühne Senesino. 1707 trat er in Venedig erstmals als Kastrat auf. Zehn Jahre später engagierte ihn der Hof in Dresden.

Auf Einladung von Georg Friedrich Händel (1685 – 1759) kam Senesino 1720 nach London und blieb dort bis 1728. Während eines weiteren Aufenthalts in London ab 1730 überwarf sich Senesino mit Händel und schloss sich 1733 mit anderen Sängern der mit Händel konkurrierenden Adelsoper an, deren Ensemble auch der Kastrat Farinelli nach seinem Eintreffen in London vorübergehend angehörte. 1737 kehrte Senesino nach Italien zurück.

Er starb am 27. Januar 1759.