In einer Woche geht der abgekämpfte Detective William Somerset (Morgan Freeman) in den Ruhestand. Sein Nachfolger in der Mordkommission wird David Mills (Brad Pitt), der eigens mit seiner Frau Tracy (Gwyneth Paltrow) in die Großstadt gezogen ist. Am ersten Tag werden Mills und Somerset wegen eines seltsamen Falls gerufen: Ein dicker, gefesselter Mann wurde offenbar in seiner verdreckten Wohnung dazu gebracht, sich tot zu fressen. Am Tatort liegt ein Zettel mit einem Zitat aus „Das verlorene Paradies“ von John Milton: „Weit ist der Weg und beschwerlich, der aus der Hölle hinausführt ins Licht.“

Tags darauf wird ein Staatsanwalt tot aufgefunden, den der Mörder zwang, sich Teile seines Körpers abzuschneiden. Auf dem Teppich steht „Habsucht“. Kein Zweifel: Da sucht ein Ritualmörder Opfer aus, die er für ihre Sünden grausam bestraft. Außer Maßlosigkeit und Habsucht gibt es noch fünf weitere Todsünden: Trägheit, Zorn, Hochmut, Wollust und Neid. Ist mit fünf weiteren Morden zu rechnen?

Bei der Untersuchung der Wohnung des toten Staatsanwalts entdeckt Somerset hinter einem Bild Hand- und Fingerabdrücke an der Wand. Jetzt glaubt die Polizei, den Täter zu kennen. Doch als Polizisten gewaltsam in die Wohnung des mittels der Fingerabdrücke identifizierten Mannes eindringen, finden sie einen fast toten Mann, der seit genau einem Jahr auf seinem Bett liegt, und zwar so angekettet, dass er sich nicht bewegen kann. Mit Drogen und Antibiotika hat jemand verhindert, dass er starb. Die Zunge fehlt, und die Hand, von der die Abdrücke in der Wohnung des zweiten Mordopfers stammen, wurde ihm abgetrennt.

Auf illegale Weise lässt sich Somerset von einem FBI-Agenten Daten über Leser besorgen, die in der größten öffentlichen Bücherei bestimmte mit dem Thema Sünde in Zusammenhang stehende Bücher ausgeliehen haben. Als sie an die Tür des verdächtigen John Doe (Kevin Spacey) klopfen, taucht im Korridor ein Mann auf, schießt und flüchtet. Obwohl sie keinen Durchsuchungsbefehl haben, tritt Mills die Tür ein. Bücher, Tagebuchaufzeichnungen und Fotos der Opfer beweisen, dass es sich um die Wohnung des Ritualmörders handelt. Während sich die Detectives umsehen, klingelt das Telefon: John Doe spricht Mills seine Anerkennung aus und räumt ein, er müsse nun seine Pläne ändern.

Seine nächsten Opfer sind zwei Frauen: Einer zerschneidet er das Gesicht, bevor er sie tötet. Dann zwingt er einen Mann, eine Prostituierte umzubringen, indem er den Geschlechtsakt mit einer scharfkantigen Metallspirale simuliert. Hochmut und Wollust! Die Todsünde Zorn hat John Doe erst einmal ausgelassen. War das die angekündigte Änderung seines Plans?

Fieberhaft suchen Mills und Somerset nach ihm. Tracy Mills bittet den väterlichen Kollegen ihres Mannes um Rat: David ahnt noch nicht, dass sie schwanger ist, und sie weiß nicht, ob sie das Kind in dieser grauenhaften Stadt gebären und aufziehen möchte.

Tatsächlich wirkt die (namenlose) amerikanische Großstadt wie ein Albtraum. Der sintflutartige Regen wäscht den Schmutz nicht weg. In Mills‘ Wohnung lässt das Rattern der U-Bahn die Nadel des Plattenspielers hüpfen. William Somerset berichtet David Mills, dass Frauen in Selbstverteidigungskursen auch lernen, bei einem Überfall nicht „Hilfe!“ sondern „Feuer!“ zu schreien, denn niemand reagiere auf Hilferufe. Er kritisiert, die meisten Menschen sähen gleichgültig über die Amoral in der Gesellschaft hinweg. Er spricht es nicht aus, aber es ist klar, dass der Ritualmörder glaubt, gegen diese Apathie kämpfen zu müssen und seine morbide Liturgie des Grauens für nonverbale Predigten hält.

Unvermittelt ruft John Doe (Kevin Spacey) die beiden Detectives in einer großen Halle von hinten an und lässt sich verhaften. Was bezweckt er damit? Mills und Somerset können sich nicht vorstellen, dass er die Mordserie freiwillig beendet, bevor er nicht versucht hat, auch aus Protest gegen die Todsünden Neid und Zorn zu töten. Doch jetzt ist er im Hochsicherheitstrakt eingesperrt.

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Does Anwalt berichtet, es gebe noch zwei Leichen. Sein Mandant sei bereit, Mills und Somerset hinzuführen. Der mit Handschellen gefesselte Häftling lotst die beiden auf ein freies Feld außerhalb der Stadt. Nichts Verdächtiges ist zu sehen. Da nähert sich ein Lieferwagen. Der Fahrer gibt ein Paket für David Mills ab. Während Somerset den Karton vorsichtig öffnet, gesteht Doe, er beneide Mills um sein Leben und habe deshalb vor seiner Verhaftung seine schwangere Frau getötet. Ihr Kopf sei gerade gebracht worden. Nachdem Somerset den grauenvollen Inhalt des Pakets entdeckt hat, wirft er seine Pistole weg und fordert Mills auf, es ihm nachzumachen. Doch er kann den Zornigen nicht davon abbringen, sein ganzes Magazin auf John Doe abzufeuern — so wie dieser es geplant hat.