Das Vier-Sterne-Hotel „Mille Collines“ in Kigali gehört der belgischen Fluggesellschaft Sabena. Als sich 1994 die Auseinandersetzungen zwischen den Hutu und den Tutsi in Ruanda immer weiter verschärfen, verlässt der europäische Hotelmanager das Land, und der Hutu Paul Rusesabagina (Don Cheadle) übernimmt die Leitung des „Les Milles Collines“.

Wenn Paul Rusesabagina zum Einkaufen in die Stadt fährt, sieht er randalierende Hutu, und im Radio hört er, wie die Tutsi als „Kakerlaken“ beschimpft werden, die man wie Ungeziefer ausrotten müsse. Nach dem Abschuss des Flugzeugs, mit dem Präsident Juvénal Habyarimana am 6. April 1994 von einem Gipfeltreffen in Daressalam zurückkommen wollte, eskalieren die Auseinandersetzungen: Mit Gewehren, Macheten und Nagelkeulen bewaffnete Hutu-Milizen errichten Straßensperren, durchkämmen Kigali und verschonen bei ihrer Jagd auf Tutsi auch keine Frauen und Kinder (Völkermord in Ruanda).

Pauls Ehefrau Tatiana (Sophie Okonedo), eine Tutsi, ihre Kinder Roger, Elys und Diane (Ofentse Modiselle, Mathabo Pieterson, Mosa Kaiser) und die Nachbarfamilien werden von Hutu-Rebellen zusammengetrieben. Ihnen droht der Tod. Paul besticht den Anführer mit viel Geld und darf sie schließlich mit in sein Hotel nehmen. Unter den Geretteten ist auch das mit Paul und Tatiana befreundete Ehepaar Odette und Jean Baptiste Nyiramilimo (Lebo Mashile, Thulani Nyembe) mit seinen vier Kindern. Außerdem bringt die Rot-Kreuz-Schwester Pat Archer (Cara Seymour) zwanzig Waisenkinder ins Hotel „Mille Collines“.

Zunächst glaubt Paul, sich auf den Schutz der UN-Beobachter verlassen zu können, zumal der kanadische Colonel Oliver (Nick Nolte) Verstärkung erwartet. Allerdings haben die Blauhelm-Soldaten Befehl, nicht in gewalttätige Auseinandersetzungen einzugreifen, und es stellt sich heraus, dass die neu eingetroffenen Männer nur Ausländern beim Verlassen des Landes helfen dürfen. Die Afrikaner werden sich selbst überlassen, und keine westliche Regierung unternimmt etwas, um das Morden zu beenden. „Ihr seid noch nicht einmal Nigger, sondern Afrikaner“, sagt Colonel Oliver zu Paul und drückt damit auf sarkastische Weise seine Kritik an der Haltung der internationalen Staatengemeinschaft aus. Für die Öffentlichkeit in den USA und in Europa ist der Völkermord in Afrika weit weg. „Wenn die Leute im Westen diese Bilder sehen“, meint der englische Fernsehjournalist Jack Daglish (Joaquin Phoenix), „dann werden sie sagen ‚mein Gott, wie furchtbar‘, und dann werden sie ihr Abendessen fortsetzen.“ – Paul ist entsetzt, denn mit der Abreise der ausländischen Gäste ist das letzte Hemmnis beseitigt, das die Hutu-Milizen davon abhalten könnte, die Menschen im „Mille Collines“ zu massakrieren.

Als Hutu-Milizionäre Paul aus dem Bett holen und von ihm verlangen, das Hotel zu räumen, ruft er den Sabena-Präsidenten Tillens (Jean Reno) an. Der telefoniert mit dem Büro des französischen Staatspräsidenten und erreicht, dass die Milizionäre den Befehl zum Abzug erhalten, bevor sie jemandem etwas angetan haben. Weil keine weitere Hilfe aus dem Westen zu erwarten ist, sollen alle Anwesenden, die Kontakte zu Ausländern haben, diese anrufen und auf den Völkermord hinweisen.

Im Warenlager des Großhändlers George Rutaganda (Hakeem Kae-Kazim), bei dem Paul Bier und Spirituosen kauft, werden Tutsi-Frauen in Käfigen gefangen gehalten und vergewaltigt. Während der Lieferwagen des Hotels beladen wird, kündigt George seinem Kunden an, dass die Hutu-Miliz (Interhamwe) auch die Tutsi unter den Gästen des „Mille Collines“ töten werde. „Ihr glaubt doch nicht, dass ihr alle umbringen könnt?“, entgegnet Paul. „Wieso nicht?“, meint George. „Die Hälfte haben wir schon geschafft.“

Auf dem Rückweg verlieren Paul und sein Fahrer im Nebel die Orientierung. Das Fahrzeug rumpelt über Unebenheiten auf der Straße. Paul steigt aus, um nachzusehen – und stellt fest, dass sie über Leichen gefahren sind.

Paul Rusesabagina sorgt schließlich für 1268 Flüchtlinge, die er in den 113 Gästezimmern und anderen Räumen des Hotels untergebracht hat. Als die Wasserzufuhr abgesperrt wird, schöpfen die Menschen im „Mille Collines“ das Wasser aus dem Swimmingpool.

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Sobald marodierende Hutu-Milizionäre auftauchen und die Menschen im Hotel bedrohen, versucht Paul, mit ihren Anführern ins Gespräch zu kommen und sie zu besänftigen. Mehrmals hilft ihm auch der Hutu-General August Bizimungu (Fana Mokoena), den er mit Single Malt Whisky und Havanna-Zigarren besticht, unterwürfig umwirbt und schlitzohrig belügt.

Die Telefongespräche ins Ausland zeigen schließlich Wirkung: Colonel Oliver kehrt mit UN-Soldaten zurück, um eine bestimmten Anzahl von Familien zu einem Flugzeug zu bringen, mit dem sie in Sicherheit gebracht werden sollen. Auch Paul und seine Familie sind darunter, doch im letzten Augenblick bleibt er zurück, denn solange noch Schutzsuchende im Hotel sind, will er sich um sie kümmern. Der Hotelangestellte Gregoire (Tony Kgoroge) benachrichtigt die Führung der radikalen Hutu, die daraufhin über den Rundfunk dazu aufrufen, die Tutsi nicht entkommen zu lassen. Der UN-Konvoi wird angegriffen, und Colonel Oliver bleibt nichts anderes übrig, als zum Hotel zurückzufahren. Erst im zweiten Anlauf gelingt es ihm am 28. Mai 1994, die Menschen aus dem „Mille Collines“ in ein Flüchtlingslager zu bringen. Dort findet Tatiana auch ihre beiden kleinen Nichten Anais und Carine (Kgomotso Seitshohlo, Lerato Mokgotho), die Kinder ihres Bruders Thomas Mirama (Antonio David Lyons) und ihrer Schwägerin Fedens (Leleti Khumalo), die offenbar ums Leben gekommen sind. Sie werden nach Belgien ausgeflogen, wo sie ein viertes Kind bekommen und die verwaisten Nichten adoptieren.