Florence Foster Jenkins (Meryl Streep) hat von ihrem Vater ein Vermögen geerbt. Mit dem Geld finanziert sie den von ihr gegründeten Verdi-Club zur Förderung des Musiklebens. Um von ihrer Großzügigkeit zu profitieren, gibt ihr Arturo Toscanini (John Kavanagh) das Gefühl, mit ihm befreundet zu sein.

Nach der Scheidung von Frank Thornton Jenkins heiratete Florence Foster Jenkins den mittellosen englischen Shakespeare-Schauspieler St. Clair Bayfield (Hugh Grant). Es handelt sich jedoch um eine Josefsehe, weil Florence Foster Jenkins von ihrem ersten Mann mit Syphilis infiziert worden war. Durch die Behandlung mit Arsen und Quecksilber verlor Florence ihr Haar. Sie trägt Perücken. St. Clair steht ergeben an ihrer Seite und ermutigt sie bei dem Gesangsunterricht, den ihr Carlo Edwards (David Haig) erteilt. Aber jeden Abend, wenn er Florence liebevoll zu Bett gebracht hat, fährt St. Clair zu einer von seiner Frau für seine Geliebte Kathleen Weatherley (Rebecca Ferguson) gemieteten Wohnung.

St. Clair unterstützt Florence bei der Auswahl eines Klavierbegleiters. Ihre Wahl fällt auf Cosmé McMoon (Simon Helberg). Der kann sich das Lachen kaum verkneifen, als er erstmals während ihres Unterrichts mit Carlo Edwards am Klavier sitzt, denn Florence Foster Jenkins beherrscht weder Intonation noch Rhythmus, und er muss sich ständig ihren Temposchwankungen anpassen. Noch verblüffter ist er, als er erfährt, dass sich Florence Foster Jenkins auf ihren nächsten öffentlichen Auftritt vorbereitet. Der junge Pianist befürchtet, dass er sich seine Karriere verbauen würde, falls man ihn neben der untalentierten Sopranistin auf der Bühne sähe. Aber St. Clair Bayfield ist nicht bereit, seiner Frau das Vorhaben auszureden, und Cosmé McMoon will nicht auf die großzügige Bezahlung verzichten. Er spielt auch Klavier, als Florence Foster Jenkins auf eigene Kosten in einem professionellen Tonstudio eine Schallplatte aufnimmt.

Vor dem Konzert sucht St. Clair Bayfield die Personen aus, die Karten bekommen und steckt ihnen diskret Geldscheine zu. Auf diese Weise sorgt er dafür, dass Florence auf der Bühne gefeiert wird.

Cosmé McMoon beginnt, die Frau wegen ihrer Liebe zur Musik, ihrer Hingabe und ihrer Großzügigkeit zu bewundern. Er komponiert Lieder für sie und studiert sie mit ihr ein.

Während St. Clair mit Kathleen in einem Restaurant isst, spielen ein paar junge Leute die von Florence Foster Jenkins und Cosmé McMoon aufgenommene Platte ab und krümmen sich dabei vor Lachen. Gegen den Rat seiner Geliebten steht St. Clair Bayfield auf und reißt die Platte vom Drehteller. Es kommt zu einer Rangelei. Als er derangiert zum Tisch zurückkommt, ist Kathleen nicht mehr da. Die Beziehung ist zu Ende.

Florence Foster Jenkins setzt sich in den Kopf, in der Carnegie Hall zu singen. St. Clair vermag nicht, sie von dem Vorhaben abzubringen. Sie mietet die Konzerthalle und übernimmt ein Drittel der 3000 Karten, um sie Kriegsveteranen zu schenken. Die restlichen Karten sind rasch ausverkauft, aber Florence Foster Jenkins ahnt nicht, dass die Leute einen lustigen Abend erwarten, weil sich inzwischen herumgesprochen hat, dass ihre Gesangsdarbietungen schräg und komisch sind. St. Clair Bayfield befürchtet eine Blamage, aber bei einer Großveranstaltung wie der geplanten kann er das Publikum nicht beeinflussen.

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Cosmé McMoon teilt St. Clair Bayfields Sorgen. Falls man ihn mit einem missglückten Konzert in der Carnegie Hall in Verbindung bringen würde, könnte er seine Zukunft als Pianist vergessen. St. Clair Bayfield erzählt ihm, er habe wegen Florence seine Karriere als Schauspieler aufgegeben. Er bittet Cosmé McMoon um einen ähnlichen Freundschaftsdienst – und hat damit Erfolg.

Unmittelbar vor dem Beginn des Konzerts in der Carnegie Hall bekommt es Florence mit der Angst zu tun. St. Clair und Cosmé reden auf sie ein, um ihr Mut zu machen, bis sie endlich in der Lage ist, in ihrer extravaganten Aufmachung ins Rampenlicht zu treten.

Als sie zu singen beginnt, lachen vor allem die ungehobelten Kriegsveteranen laut. Florence Foster Jenkins bricht verstört ab. Aber da springt eine ordinäre junge Frau auf, die sich von einem älteren Mann aushalten lässt und selbst respektlos kicherte, als sie Florence Foster Jenkins vor einiger Zeit erstmals hörte. Aufgebracht sorgt sie für Ruhe im Publikum, und das Konzert wird fortgesetzt.

Earl Wilson (Christian McKay), der Musikkritiker der New York Post, der das von St. Clair Bayfield angebotene Schmiergeld ablehnte, verlässt vorzeitig den Saal. St. Clair eilt ihm nach, weist ihn auf den aufbrandenden, auch im Treppenhaus zu hörenden Applaus hin und erhöht sein finanzielles Angebot, aber es gelingt ihm nicht, den Kritiker zurückzuhalten.

Am nächsten Morgen kauft St. Clair an den Zeitungskiosken im Stadtviertel alle Exemplare der New York Post und stopft sie in Papierkörbe. Florence bekommt nur eine positive Kritik zu lesen.

Sie trifft sich in einer Gaststätte mit einer Gruppe von Freundinnen. Als sie von der Toilette zurückkommt, wird sie von zwei jungen Herren angesprochen, die in der Carnegie Hall waren und ihr komödiantisches Talent loben. Den Verriss in der New York Post solle sie ignorieren, meinen sie. Florence verlässt das Lokal und geht zum nächsten Zeitungskiosk. Die New York Post sei ausverkauft, heißt es. Auf Nachfrage erfährt Florence, dass ihr Mann alle Exemplare kaufte und wegwarf. Florence zieht eines davon aus einem Papierkorb in der Nähe und liest Earl Wilsons Kritik. Entsetzt taumelt sie über die Straße und bricht zusammen.

Florence Foster Jenkins erholt sich nicht mehr. St. Clair sitzt bei ihr am Bett, als sie stirbt. Sie sieht sich als Engel auf der Bühne und hört sich glockenrein singen. Ihre letzten Worte lauten: „People may say I can’t sing, but no one can ever say I didn’t sing.“